Din Alexandria spre Pelusium Isidor s-a născut în Egipt, cel mai probabil într-o familie înstărită din Alexandria, și era rudă cu patriarhii Teofil și Chiril al Alexandriei, potrivit tradiției. A renunțat la statutul și averea lumească și s-a retras la Muntele Pelusium, în Egiptul de Jos. A fost monah și preot; Doxologia îl numește și egumen, dar OCA subliniază că cele mai timpurii surse nu-i dau cu siguranță acest titlu.

Învățător prin scrisori Isidor a corespondat cu monahi, clerici, ierarhi, dregători și împărați, oferind sfat pastoral, exegeză biblică și mustrare morală. OCA consemnează aproximativ 10.000 de scrisori atribuite lui, dintre care 2.090 au supraviețuit în colecția tipărită. GOARCH descrie un corpus de peste 2.000 și menționează ediția în Patrologia Graeca 78. Cifrele reflectă modul diferit în care sursele disting între scrisori compuse și texte păstrate.

Ioan Gură de Aur și cinstirea Isidor l-a apărat pe Ioan Gură de Aur în conflictul cu Teofil al Alexandriei și împărăteasa Eudoxia. După moartea lui Ioan, tradiția spune că l-a îndemnat pe Chiril să-i restabilească numele în dipticele Bisericii. A sprijinit și convocarea Sinodului de la Efes din 431. A murit la bătrânețe; data este dată ca aproximativ 436 de OCA, iar alte calendare indică 440. Este pomenit la 4 februarie. Miniatura medievală și icoana din galerie sunt reprezentări ulterioare, nu portrete contemporane.